引言

混合均勻度是影響醫(yī)藥產(chǎn)品品質(zhì)的重要因素,若混合不均勻,產(chǎn)品的配比就不一樣,尤其是微量組分就會存在差異,這意味著藥品有效成分存在差異,與生產(chǎn)配方要求達到的臨床效果不相符,不能真實反映配方成分的真實水平,從而影響藥效,甚至造成醫(yī)療事故。傳統(tǒng)中藥固體制劑基于中國藥典、注冊標準的檢驗控制項目控制顆粒均勻度,鑒于此,本文研究近紅外光譜分析技術在制藥行業(yè)總混工序的應用,依據(jù)顆粒質(zhì)量指標,建立總混過程的定量和定性分析模型。

1工藝要求

制藥行業(yè)中,片劑產(chǎn)品經(jīng)配料混合后,得到混合粉,混合粉經(jīng)沸騰制粒機制粒后,通過總混機將制粒后的顆?；旌暇鶆?得到符合質(zhì)量要求的顆粒。工藝流程如圖1所示。

2近紅外光譜在線檢測設備安裝

近紅外光譜在線檢測混合均勻度分析儀安裝在總混間的二維總混機上。經(jīng)設備廠家現(xiàn)場勘查,確定安裝在二維混合機的末端裝料口,如圖2、圖3所示。

圖2近紅外光譜在線檢測儀器主機安裝

圖3安裝后的二維總混機

3建立近紅外在線檢測模型

通過近紅外在線檢測設備,對采用近紅外技術預測樣品中顆粒水分及含量質(zhì)量的準確性進行可行性研究,對健胃消食片混合工藝進行建模分析,建立數(shù)學模型并驗證。

3.1取樣方法

該產(chǎn)品傳統(tǒng)總混工藝時間為35min。對此,在總混進行到35min時,在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個。同時,在總混進行到40min時,再在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個。本次實驗對4個混合過程進行了取樣,共計得到80個樣品。3.2光譜采集

樣品全部用自封袋密封好,采用GSA102B型近紅外光譜儀對所有樣品進行光譜采集。掃描參數(shù):1550～1950nm:波長間隔2nm:采樣次數(shù):30:掃描次數(shù):20。

由圖4可知,經(jīng)近紅外光譜儀掃描的80個樣品紅外光譜重合度高,說明產(chǎn)品的混合均勻度高,可作為該產(chǎn)品紅外光譜模型。

圖4預處理后的近紅外光譜圖

3.3樣品劃分

采用基于馬氏距離的Kennard-Stone(K-S）方法對所有樣品進行劃分,得到校正集和驗證集。

校正集用于建立數(shù)學模型,驗證集用于驗證模型的準

確性。如圖5所示,得到68個樣品作為校正集,另外12個樣

品作為驗證集。

3.4模型的建立

3.4.1光譜數(shù)據(jù)的預處理

在近紅外光譜的采集過程中,環(huán)境的變化會引起光譜的基線偏移,隨機噪聲和樣品背景干擾都會對光譜的重復性產(chǎn)生影響。通過測量環(huán)境、濕度以及檢測設備位置及硬件參數(shù)的固定,保證整個研究過程環(huán)境、設備等因素穩(wěn)定,對原始光譜數(shù)據(jù)進行預處理,降低上述因素造成的影響。

因此,在產(chǎn)品近紅外光譜采集數(shù)據(jù)的預處理中,數(shù)據(jù)放大一倍后,采用9點一階微分處理及s3F平滑處理（先微分后平滑)方法進行預處理。

3.4.2模型的建立

建立模型的樣品取自同批次同一總混機的不同部位,共計68個,對顆粒水分及含量質(zhì)量指標進行建模,建模參數(shù)如表1所示。模型預測值與實測值的相關系數(shù)如圖6、圖7所示。

由圖6、圖7可見,樣品實測值與回判值均勻分布在回歸線兩側,模型的相關系數(shù)均大于0.95,表明模型相關性較好,具有良好的預測能力。

顆粒的水分與含量的近紅外光譜圖與圖值具有顯著的線性相關性,表明利用此模型可以很好地評測樣品的混合均勻度。

4模型的驗證

為驗證上述模型的預測效果,采用驗證集的12個樣品進行驗證。由圖8、圖9可見,顆粒水分和含量的預測值與實測值呈現(xiàn)穩(wěn)定、一致的變化趨勢。其中,水分預測值與實測值的平均相對誤差為7.18%,含量預測值與實測值的平均相對誤差為2.66%,均小于5%。水分和含量的數(shù)學模型具有良好的趨勢預測效果。

5設備升級與優(yōu)化

在近紅外在線檢測儀器測試時,發(fā)現(xiàn)二維混合機的末端裝料口物料存留的時間最短。為確保能檢測更多的樣本數(shù),反映總混過程物料的均勻度情況,在設備升級時,將分析儀器的安裝位置改到了出料口。同時,由于總混工序產(chǎn)塵較多,故分析設備升級為全密封,做到防塵防水,達到一定的防護級別。

6結果

近紅外光譜在線檢測混合均勻度分析儀能夠?qū)︻w粒水分、含量進行在線預測并直觀顯示,其預測值與人工檢驗值相對標準偏差小于5%:能自動判斷產(chǎn)品顆粒質(zhì)量情況,準確預測顆粒水分及含量,建立的樣品水分和含量的數(shù)學模型具有良好的趨勢預測效果。且近紅外光譜在線分析儀出現(xiàn)故障時能主動報錯,人員能及時發(fā)現(xiàn)問題。

7結語

依據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗確定的混合時間以及顆粒出料后的2～3份取樣檢驗來判斷混合均勻度,未考慮顆粒混合過程中的粒度分布、含量、水分的變化,顆粒出料時取樣檢測的結果往往滯后于生產(chǎn)過程,無法及時反饋生產(chǎn)過程的真實情況,增加了產(chǎn)品質(zhì)量風險,甚至會導致中間體或成品的返工或報廢,提高生產(chǎn)成本。而近紅外光譜在線檢測混合均勻度分析儀能對顆粒水分、含量進行在線預測并直觀顯示,建立的樣品水分和含量的數(shù)學模型具有良好的趨勢預測效果,能準確預測顆粒水分及含量,且相對標準偏差小于5%。