藥物性肝損傷(Drug-Induced Liver Injury， 簡稱DILI)是指應(yīng)用治療劑量的藥物時，肝臟藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)引起的疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損傷已上升為全球死亡原因的第5位。目前大約有1100多種藥物可能會造成肝損傷，大部分為不可預期性的肝損傷，發(fā)生率為1/100,000~10,000。隨著我國醫(yī)藥事業(yè)的方興未艾，近十幾年來新藥、保健品、減肥藥層出不窮，藥物在臨床實踐中的運用也日益常見。藥物性肝損傷已經(jīng)不僅僅是流行病學研究的對象，同時也成為臨床醫(yī)學安全性研究的重要內(nèi)容之一。
根據(jù)國際醫(yī)學組織委員會CIOMS在1989年提出、美國FDA在2001年更新修正的結(jié)果，肝損傷的明確定義是：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine Aminotransferase， 以下簡稱ALT)超過正常值上限(Upper Limit of Normal， 以下簡稱ULN)3倍、堿性磷酸酶(Alkaline Phosphatase， 以下簡稱ALP)超過ULN2倍、或者膽紅素(Bilirubin， 以下簡稱BILI)超過正常值上限2倍并伴有ALT或ALP的上升。此外，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate Aminotransferase， 以下簡稱AST)也是一個評價肝損傷及肝毒性的重要依據(jù)。由此可知，在藥物性肝損傷的臨床診斷中，多種實驗室化驗結(jié)果的定量解讀和綜合分析至關(guān)重要。
美國學者Hyman Zimmerman博士更是旗幟鮮明地提出著名的Hy’s規(guī)則(Hy’s Law)，即當藥物性肝損傷出現(xiàn)ALT〉=3ULN且BILI〉=2時，通常提示預后不良。在無膽道梗阻的情況下即使停用相關(guān)藥物，死亡率依然可能達到10%及以上。這一規(guī)則已成為美國FDA新藥研發(fā)評估中評價肝毒性的參考標準，也是眾多醫(yī)藥研究工作者信賴的醫(yī)學判斷準則之一。
為了進一步簡化臨床試驗數(shù)據(jù)的安全性審查，縮短昂貴和繁瑣的藥物開發(fā)過程，越來越多的藥監(jiān)局評審員、CRO公司統(tǒng)計師、醫(yī)院醫(yī)生、流行病學家等都開始運用新型圖形化工具來協(xié)助進行藥物性肝損傷的臨床診斷。
下面就是擷取兩個典型的應(yīng)用小案例，與有興趣的讀者分享，它們基于臨床試驗研究數(shù)據(jù)，運用SAS公司面向生命科學領(lǐng)域的新一代數(shù)據(jù)分析平臺——JMP Clinical軟件實現(xiàn)的，JMP Clinical可以幫助縮短昂貴而繁瑣的藥物開發(fā)過程，已被FDA，SFDA所采用。
第一個圖形是Hy’s規(guī)則示意圖，其中的紅色圓點代表服用新藥的受試者，藍色三角形則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表以2為底的ALT/ULN的對數(shù)值，Y軸則代表以2為底的BILI/ULN的對數(shù)值。根據(jù)Hy’s規(guī)則，我們在值為1.58496的X軸和值為1.00的Y軸上分別增加了一條參考線。這樣，整個坐標系被劃分成四個象限。其中，第一象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個指標都很高，達到Hy’s規(guī)則的參考標準，是嚴重不良事件發(fā)生的地點;第三象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個指標都較低，相對比較安全;第二和第四象限的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和膽紅素兩個指標中某一個很高，另一個較低，但也值得引起重視。
這樣一來，我們就可以直觀地發(fā)現(xiàn)：由NIC.15這種新藥引起的藥物性肝損傷非常嚴重，因為在圖中在第一象限有受試者出現(xiàn)，且出現(xiàn)的受試者都服用了這種新藥，而在第二、第四象限中出現(xiàn)的受試者大部分也都服用了這種新藥，安慰劑受試者的化驗結(jié)果則比較正常，大部分都集中在第三象限。


基于JMP Clinical軟件的Hy’s規(guī)則示意圖
第二個圖形是受試者化驗指標的變化趨勢圖，其中的紅色圓點代表服用新藥的受試者，藍色圓點則代表服用安慰劑的受試者;X軸代表丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的化驗結(jié)果，Y軸則代表膽紅素的化驗結(jié)果。從醫(yī)學統(tǒng)計學的角度上講，這是一張加入了時間維度信息的動態(tài)散點圖，能夠以數(shù)字動畫的形式反映受試者的病理特征在服用藥物期間發(fā)生變化的情況以及新藥組與安慰劑組的變化比較。
這樣一來，我們就可以直觀地發(fā)現(xiàn)：在眾多受試人群中，編號為141063、321012、282031和141058的四位新藥受試者服用NIC.15后產(chǎn)生了嚴重不良反應(yīng)，兩個與藥物性肝損傷相關(guān)的化驗指標均顯著上升，需要重點關(guān)注，應(yīng)當立即停藥，并采取其他合適的治療手段。同時，這一現(xiàn)象再一次表明新藥NIC.15會引起嚴重的藥物性肝損傷，其臨床安全性隱患的存在不容置疑。


基于JMP Clinical軟件的受試者化驗指標變化趨勢圖