永葆青春是所有人的夢(mèng)想，人們都希望有朝一日能讓自己停止變老。最近，日本熊本大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種阻止細(xì)胞衰老的酶及其作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的SETD8酶的水平一旦降低，便會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)衰老的特征。這一成果發(fā)表于近期的《細(xì)胞》子刊《Cell Reports》。

在體內(nèi)，許多類(lèi)型的細(xì)胞會(huì)隨著分裂能力的降低而最終停止增殖，即發(fā)生細(xì)胞衰老，這被認(rèn)為與人的衰老過(guò)程和壽命相關(guān)的重要因素。雖然人們已知一些細(xì)胞衰老的后果，但其機(jī)制仍然沒(méi)有被很好地了解。

一些特定的有害因素會(huì)促成細(xì)胞衰老。當(dāng)基因組DNA被物理因素(如輻射)或作用于DNA的化學(xué)物質(zhì)損傷時(shí)，脅迫誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老便會(huì)發(fā)生。此外，當(dāng)細(xì)胞開(kāi)始癌變時(shí)，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生，以防止出現(xiàn)癌癥。不幸的是，隨著年齡增長(zhǎng)，人會(huì)更容易生病，這使得適當(dāng)?shù)乜刂七@一特定的細(xì)胞功能變得十分重要。

衰老細(xì)胞常具有肥厚和扁平形態(tài)，并失去增殖能力。然而，衰老細(xì)胞并不是不活躍。近年來(lái)，衰老細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)可分泌多種蛋白質(zhì)，有時(shí)會(huì)通過(guò)作用于周?chē)?xì)胞而促進(jìn)慢性炎癥以及癌變。細(xì)胞衰老被認(rèn)為是導(dǎo)致全身衰老現(xiàn)象的原因。目前已有報(bào)道顯示，當(dāng)去除小鼠的衰老細(xì)胞后，全身性的衰老可被抑制。換句話說(shuō)，如果我們能調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，也就有望控制全身衰老。

▲增殖中(左)和衰老(右)的人成纖維細(xì)胞

熊本大學(xué)的團(tuán)隊(duì)從表觀遺傳學(xué)的角度研究細(xì)胞衰老的機(jī)制。他們以體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，尋找與衰老相關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)SETD8酶能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過(guò)程。SETD8酶本身是甲基轉(zhuǎn)移酶，其對(duì)組蛋白H4上的第20賴(lài)氨酸位點(diǎn)(H4K20)進(jìn)行甲基化。

正常細(xì)胞在分裂許多次后會(huì)停止增殖，即發(fā)生增殖性衰老。此外，原癌基因被激活時(shí)，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生，以防止癌變，即發(fā)生原癌基因誘導(dǎo)的衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生上述兩種衰老過(guò)程時(shí)，SETD8酶在細(xì)胞中的活性水平顯著降低。當(dāng)他們采用RNA干擾對(duì)人成纖維細(xì)胞中的SETD8基因進(jìn)行敲除，則會(huì)誘導(dǎo)出典型的細(xì)胞衰老特征，如細(xì)胞增殖減慢。此外，使用藥物抑制SETD8酶的活性同樣會(huì)誘導(dǎo)出類(lèi)似的細(xì)胞衰老過(guò)程。換句話說(shuō)，SETD8具有預(yù)防細(xì)胞衰老的作用。

▲SETD8酶對(duì)細(xì)胞衰老的調(diào)控(圖片來(lái)源：《Cell Reports》)

接著，研究人員全面分析當(dāng)SETD8酶的活性水平降低后，衰老細(xì)胞中的基因表達(dá)變化。結(jié)果顯示，這時(shí)參與細(xì)胞衰老的基因的表達(dá)顯著增加，特別是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的核糖體蛋白質(zhì)和RNA的基因，以及抑制細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)的基因。這表明，SETD8通過(guò)基因表達(dá)調(diào)節(jié)，促進(jìn)衰老細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成和生長(zhǎng)停滯。

此外，衰老細(xì)胞需要大量的能量供應(yīng)來(lái)維持其細(xì)胞功能，包括蛋白質(zhì)合成和分泌。之前研究顯示，衰老細(xì)胞線粒體中的能量產(chǎn)生顯著增加。在這一工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體的活性受SETD8調(diào)節(jié);在SETD8活性水平被下調(diào)的細(xì)胞中，核仁和線粒體顯著發(fā)育，線粒體中的氧化磷酸化增加。因此，細(xì)胞衰老及其相應(yīng)的代謝活動(dòng)可被SETD8的下調(diào)而促進(jìn)。

這項(xiàng)研究表明，SETD8可防止細(xì)胞衰老。該結(jié)果將有助于理解衰老的機(jī)制，并指導(dǎo)開(kāi)發(fā)控制細(xì)胞衰老的方式。