性別：□ 男 □ 女

這個(gè)填表的常規(guī)問(wèn)題，大部分人都不會(huì)遲疑。

但對(duì)“性別發(fā)育異?！钡娜藖?lái)說(shuō)，性別，卻是模糊的存在。

在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》近期發(fā)布的研究論文中，研究人員分析了 78 例病因不明的性別發(fā)育異常女童，初步找出了導(dǎo)致性別發(fā)育異常的基因變異。

雷鋒網(wǎng)注：圖片截自論文

閱讀本文，您將得知：

何為性別發(fā)育異常；

性別發(fā)育異?；蚺c WT1 基因突變有關(guān)；

WT1 基因的雙向功能；

找出突變基因的意義。

決定性別的關(guān)鍵因素

生物科學(xué)告訴我們，決定性別的染色體有兩條，即 X 染色體和 Y 染色體，男性染色體為“XY”，女性染色體為“XX”。

在人類胚胎發(fā)育中，從受精卵逐漸長(zhǎng)成胚胎的前六周，性別都是不確定的。

對(duì)于發(fā)育成男性的胚胎，在其 Y 染色體上會(huì)有 SRY 基因，它會(huì)上調(diào) SOXE 基因的表達(dá)，尤其是 SOX9 基因，進(jìn)而促進(jìn)睪丸的發(fā)育。

而對(duì)于女性胚胎，由于染色體是“XX”，自然不會(huì)有 SRY 基因，由此會(huì)激活其它信號(hào)通路，朝著促進(jìn)卵巢發(fā)育的路線生長(zhǎng)。

性別發(fā)育異常

性別發(fā)育異常（Differences in sexual development，DSD），是指患者身體某些特征表現(xiàn)與基因不匹配，例如 XY 個(gè)體出生時(shí)為有女性的生理表征，或是 XX 個(gè)體出生時(shí)有男性性腺。

AAAS 旗下的科學(xué)新聞平臺(tái) RurekAlert 指出，每 2500—;4000 人中，就會(huì)出現(xiàn)一例性別發(fā)育異常者。

在大多數(shù)患者中，出現(xiàn) DSD 癥狀是由于本應(yīng)該選在于 Y 染色體中的 SRY 基因轉(zhuǎn)移到了 X 染色體上，由此才會(huì)出現(xiàn)“明明是女生，確生長(zhǎng)出男性性腺”的情況。

不過(guò)，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》刊出的研究中，研究人員在 DSD 患者中找出了另一個(gè)可疑基因—;—;WT1 基因。

WT1

研究通過(guò)分析外顯子組數(shù)據(jù)集或直接對(duì)候選基因進(jìn)行 Sanger 測(cè)序，分析了 78 位患有 DSD 癥狀的女童 DNA。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 78 名患者中，有 9% 的女童的患病原因或與一個(gè)名為“Wilms’Tumor 1 ”（WT1）的基因相關(guān)。

而且，WT1 不存在于性染色體上，而是在其他 22 對(duì)染色體上。

WT1 基因，竟是腫瘤基因

先了解一番 WT1 基因。

WT1 基因，也叫腎母細(xì)胞瘤1基因，與胚胎期腎臟惡性腫瘤相關(guān)。據(jù)了解，在 10 萬(wàn)嬰兒中，約有 1-9 例會(huì)出現(xiàn)該腫瘤。

1990 年，德國(guó)外科醫(yī)生 Max Wilms 首次在腎腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 WT1 基因，當(dāng) WT1 基因發(fā)生突變時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致腎功能異常，或是促進(jìn)腫瘤形成，而這類疾病的發(fā)病群體主要集中于 3~4 歲的兒童。

不過(guò)，這一腫瘤基因怎么就和性腺發(fā)育搭上勾了呢？

《美國(guó)科學(xué)院院刊》研究論文指出，WT1 基因上的一類突變干擾了促進(jìn)男性睪丸或女性卵巢形成之間的微妙平衡，這種失衡抑制了卵巢發(fā)育所需的 β-CATENIN 蛋白質(zhì)，影響了形成女性大于性腺的信號(hào)通路，導(dǎo)致女性發(fā)育出異常性腺。

性腺發(fā)育錯(cuò)誤過(guò)程

首先，研究人員確認(rèn)了 WT1 基因上的突變位點(diǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 DSD 患者表達(dá)的 WT1 蛋白的碳末端第 4 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)上（ZF4，一種特殊的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)），存在了 5 種形式的基因突變。

雷鋒網(wǎng)(公眾號(hào)：雷鋒網(wǎng))注：圖源論文

通常情況下，卵巢中的基質(zhì)細(xì)胞和 FOXL2 陽(yáng)性顆粒細(xì)胞亞群中均能夠觀察到 WT1 表達(dá)，但它不會(huì)與 β-CATENIN 結(jié)合。

不過(guò)，在 ZF4 結(jié)構(gòu)異常時(shí)，突變的 WT1 蛋白會(huì)與 β-CATENIN 結(jié)合，并限制其表達(dá)，從而導(dǎo)致卵巢發(fā)育受到抑制，產(chǎn)生異常。

不僅如此，它還會(huì)增強(qiáng) SOX9 蛋白的表達(dá)，促進(jìn)了男性性腺發(fā)育。

也就是說(shuō)，由于 WT1 的基因突變，抑制了本該正常發(fā)育的女性性腺，卻刺激了男性性腺的表達(dá)。

小鼠實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證

為了檢驗(yàn)這一發(fā)現(xiàn)，研究人員在小鼠上做了實(shí)驗(yàn)。

雷鋒網(wǎng)注：圖源論文

研究人員通過(guò)基因編輯的方式改變了 WT1 基因，以此模仿人類的基因突變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本該朝著雌性性腺發(fā)育的小鼠，在生長(zhǎng)過(guò)程中，出現(xiàn)了朝著雄性性腺發(fā)育的跡象。

也就是說(shuō)，WT1 蛋白上 ZF4 結(jié)構(gòu)的突變是導(dǎo)致女性患上 DSD 的重要原因。

對(duì)此，克里克大學(xué)干細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的組長(zhǎng) Robin Lovell-Badge 表示，我們知道 WT1 基因?qū)ΣG丸發(fā)育非常重要，但有趣的是，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了它在卵巢發(fā)育過(guò)程中也起著至關(guān)重要的作用。

另外， Robin Lovell-Badge 還補(bǔ)充說(shuō)：

它似乎具有雙重功能，可以制造一種蛋白質(zhì)，其蛋白質(zhì)的某些部分有助于男性，而其他蛋白質(zhì)則會(huì)影響女性的發(fā)育。無(wú)論我們的染色體是雄性還是磁性，這種雙重功能變化的平衡一旦被打破，就會(huì)改變性器官的發(fā)育方式。

研究，尚未結(jié)束

無(wú)疑，這一研究結(jié)果的發(fā)現(xiàn)給 DSD 癥狀帶來(lái)了新發(fā)現(xiàn)。

巴黎巴斯德研究所人類發(fā)育遺傳學(xué)小組組 Anu Bashamboo 表示，了解造成性別差異的原因可以使人們更容易發(fā)現(xiàn)難以診斷的疾病，幫助家庭和醫(yī)生做出更明智的治療和管理決定。

該研究主要作者 Nitzan Gonen 表示：

由于這些基因變化發(fā)生在胚胎發(fā)育早期，很難理解這些差異在人體中是如何發(fā)展的。而當(dāng)患者被確診患有 DSD 時(shí)，她們已經(jīng)長(zhǎng)大成人了，這對(duì)研究而言，為時(shí)已晚。

但是，小鼠實(shí)驗(yàn)證明了是 WT1 突變?cè)斐傻男詣e發(fā)育異常，還確定了發(fā)生異常發(fā)育的過(guò)程。

不過(guò)，這還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

正如 Anu Bashamboo 在 RurekAlert 上所說(shuō)，關(guān)于性器官的發(fā)育，仍存在許多未知數(shù)。對(duì)于一些性發(fā)育和家庭差異的患者，情況可能令人困惑和不安。

同時(shí)，研究人員們也表示，還將繼續(xù)研究 WT1 基因在性發(fā)育中的作用。